国际罕见病日来临之际，中国科学家在遗传性共济失调研究领域传来重要突破。中南大学湘雅三医院院长、神经内科江泓教授团队联合中南大学湘雅医院科研团队近日在国际权威期刊《Journal of Advanced Research》发表研究论文，首次发现TCF4基因内含子CAG重复长度可显著修饰脊髓小脑性共济失调3型患者的发病年龄，为罕见病的精准预测和诊疗提供了全新视角。

脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）是全球最常见的常染色体显性遗传性共济失调，患者主要表现为行走不稳、言语不清、吞咽困难等症状，随病情进展逐渐丧失生活自理能力。该病由ATXN3基因CAG重复序列异常扩增所致，但致病性CAG重复序列的长度仅能解释约50%至70%的发病年龄变异，提示疾病存在着异质性。如何寻找其他影响因素，长期困扰着全球科学家。江泓教授团队基于1439例中国SCA3大规模队列研究，首次发现转录因子4（TCF4）基因内含子区的CAG重复序列可长度依赖性和年龄依赖性地调控ATXN3基因对发病年龄的影响。研究发现，携带长片段TCF4重复的患者，其ATXN3基因每增加一个CAG重复，发病年龄提前约3.18年，而携带短片段的患者仅提前约2.04年。这种修饰效应在早发型患者中最为显著，而在晚发型患者中趋于减弱。通过细胞功能实验，研究团队进一步揭示了TCF4与ataxin-3蛋白之间的双向病理协同作用，为统计学观察到的遗传修饰效应提供了分子生物学基础。

江泓教授在接受采访时表示，这一发现为未来干预患者发病年龄提供了重要线索。“如果能够针对修饰基因进行干预，就有望让患者的发病年龄延后，这对他们来说是真正的福音。”他同时指出，通过基因研究寻找突破口，一方面是为了推动精准治疗的发展，另一方面也是探索延迟发病的可能路径。

罕见病患者的确诊往往是一条漫长而艰难的道路，许多患者需要经过多年、多地的奔波才能最终确诊，这一现象被称为诊断流浪。江泓教授在接受采访时表示，近十多年来分子诊断技术发生了日新月异的变化，为基因诊断和分子分型提供了有力支撑，关键是如何科学选择和规范应用这些技术，从全外显子组测序到全基因组测序再到三代测序，不同技术有不同目标和适应症。为提升罕见病诊疗水平，湘雅三医院整合全院学术力量成立了罕见病中心，涵盖神经内科、内分泌科、心血管科、儿科等多个学科。除了每年国际罕见病日开展义诊外，医院还常态化走向基层，开展分子流行病学调查、科普宣讲和学术进展讲座，并通过组织学术沙龙、继续教育学习班以及在省级学术年会上进行指南和共识宣讲，推动诊疗标准和规范走向基层。

对于携带致病基因的家庭而言，如何生育健康的后代是他们最关心的问题。江泓教授介绍，通过科学的产前诊断，可以在伦理学允许范围内有效阻断遗传链条。从传统的抽取羊水进行基因检测，到通过母体血液中分离胎儿游离DNA进行检测，再到植入前的产前诊断，科学技术的发展为遗传病患者和家庭提供了更多选择。植入前的产前诊断可以避免堕胎事件的发生，通过确保子宫体内的受精卵正常，保证生育健康的宝宝。

随着国家对罕见病重视程度的不断提升，诊疗技术持续推陈出新，越来越多的罕见病患者看到了希望。江泓教授表示，未来在精准诊断技术方面，可以更好、更便利地应用到病人身上，缩短诊断时间，提高精准诊断率；在治疗药物方面，将有更多孤儿药问世。从基础研究的突破到临床诊疗的规范，从产前诊断的进步到社会关爱的提升，中国科学家和医务工作者正在用实际行动为罕见病患者点亮生命的希望之光。江泓教授说，罕见病其实并不罕见，希望大家更多关心，让罕见病患者更多感受到社会的温暖，早日攻克这类疾病。